Oamenii de ştiinţă au rezolvat un mister vechi de zeci de ani legat de moartea celulară, identificând o nouă potenţială ţintă terapeutică.
Sistemul imunitar înnăscut este responsabil de protejarea organismului uman în faţa ameninţărilor care ar putea provoca boli sau infecţii. Acesta se bazează pe senzorii imunităţii înnăscute pentru a detecta şi transmite semnale despre aceste ameninţări.
Una dintre strategiile imune înnăscute cheie pentru a răspunde la ameninţări este moartea celulară.
28 noiembrie - Profit Financial.Forum
O nouă cercetare realizată de Spitalul de Cercetare pentru Copii St. Jude a descoperit că NLRC5 joacă un rol necunoscut până acum ca senzor imunitar înnăscut, declanşând moartea celulară.
Descoperirile, publicate în revista Cell, pe 14 iunie, arată cum NLRC5 determină PANoptoza, un tip proeminent de moarte celulară inflamatorie.
Aceste cunoştinţe au implicaţii în dezvoltarea de terapii care vizează NLRC5 pentru tratamentul infecţiilor, al bolilor inflamatorii şi al îmbătrânirii.
În funcţie de ameninţare, senzorii imunităţii înnăscute pot asambla complexe precum inflamazomii sau PANoptosomii.
Inflamazomul este un complex de proteine care joacă un rol important în imunitatea înnăscută şi în răspunsul organismului la atacurile atât din partea agenţilor patogeni, cât şi la semnalele de pericol endogen. Inflamazomul în ansamblul său este alcătuit din trei componente funcţionale, senzorul, adaptorul şi caspazele din aval.
Inflamazomul poate fi considerat un sistem de difuzare de urgenţă care se activează rapid, în timp ce PANoptosomul este mai degrabă o unitate de răspuns de urgenţă care integrează, în general, mai multe semnale şi componente pentru a răspunde la ameninţare.
Modul în care funcţionează senzorii imuni înnăscuţi – ce îi declanşează să acţioneze – a fost un mister, la care cercetătorii au încercat să răspundă timp de decenii.
Receptorii asemănători domeniului de oligomerizare cu legare de nucleotide (NLR) sunt o familie mare de molecule importante, implicate în semnalizarea inflamatorie.
În general, se crede că aceştia funcţionează ca senzori imunitari înnăscuţi care detectează ameninţările.
Cu toate acestea, rolurile specifice ale mai multor NLR în detectarea acestor ameninţări nu sunt încă înţelese.
Oamenii de ştiinţă de la St. Jude au efectuat un screening de amploare, testând un NLR specific, NLRC5, pentru a vedea ce ameninţări îl activează.
Prin eforturile lor, au descoperit că epuizarea nicotinamidiei adenină dinucleoti22dă (NAD), o moleculă esenţială în producţia de energie, declanşează moartea celulară mediată de NLRC5 prin PANoptoză.
„Una dintre cele mai mari întrebări în domeniul imunologiei şi al imunităţii înnăscute este ce detectează diverşi membri ai familiei NLR şi care sunt funcţiile lor”, a declarat autorul corespondent Thirumala-Devi Kanneganti, vicepreşedinte al Departamentului de imunologie de la St. Jude.
„NLRC5 a fost o moleculă enigmatică, dar acum avem răspunsul – acţionează ca un senzor al imunităţii înnăscute şi reglator al morţii celulare, conducând moartea celulelor inflamatorii, PANoptoza, prin formarea unui complex”.
Identificarea declanşatorului NLRC5
Oamenii de ştiinţă din laboratorul de la St. Jude au efectuat un screening riguros pentru a afla care sunt ameninţările care declanşează NLRC5.
Astfel, ei au examinat agenţii patogeni, cum ar fi bacteriile şi virusurile, precum şi modelele moleculare asociate agenţilor patogeni (PAMP) şi a modelelor moleculare asociate daunelor/leziunilor (DAMP) care pot fi eliberate de către sau imită o infecţie sau cauza unei leziuni sau boli, precum şi a altor semnale de pericol, cum ar fi citokinele (molecule de semnalizare imunitară).
Cercetătorii au analizat, de asemenea, hemoglobina eritrocitară medie (hem), componenta hemoglobinei responsabilă de transportul oxigenului.
Infecţiile sau bolile pot provoca ruperea globulelor roşii în cadrul unui proces numit hemoliză. Acest lucru eliberează hemoglobina în fluxul sanguin. Atunci când hemoglobina se descompune în componentele sale, eliberează hem liber, despre care se ştie că provoacă inflamaţii semnificative şi leziuni ale organelor.
Cercetătorii au testat mai multe combinaţii diferite de agenţi patogeni, PAMP şi DAMP pentru a vedea dacă NLRC5 era necesar pentru un răspuns.
„Dintre toate combinaţiile pe care le-am testat, am identificat faptul că o combinaţie de hem plus PAMP sau citokine induce în mod specific moartea celulelor inflamatorii dependentă de NLRC5, PANoptoza”, a declarat coautorul principal Balamurugan Sundaram – departamentul de imunologie St. Jude.
„Rezultatele noastre au arătat pentru prima dată că NLRC5 este esenţial pentru răspunsurile la hemoliză, care poate apărea în timpul infecţiilor, bolilor inflamatorii şi cancerelor”, a specificat acesta.
Epuizarea energiei declanşează funcţia NLRC5
După ce au identificat combinaţiile de PAMP, DAMP şi citokine cu conţinut de hem care declanşează moartea celulară inflamatorie dependentă de NLRC5, cercetătorii au investigat în continuare modul în care NLRC5 este reglată.
Ei au descoperit că nivelurile de NAD determină expresia proteinei NLRC5. Dacă NAD este epuizat, acest lucru porneşte o alarmă şi anume că există o ameninţare pe care sistemul imunitar ar trebui să o recunoască. Cercetătorii au descoperit că epuizarea NAD este sesizată de NLRC5, declanşând PANoptoza.
Prin suplimentarea cu precursorul NAD, nicotinamida, cercetătorii au redus expresia proteinei NLRC5 şi PANoptoza.
Din punct de vedere terapeutic, nicotinamida a fost studiată pe scară largă ca supliment nutritiv, iar rezultatele sugerează acum că ar putea fi utilă în tratarea bolilor inflamatorii.
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că NLRC5 se află într-o reţea NLR cu NLRP12, care se reunesc împreună cu alte molecule de moarte celulară şi formează un complex NLRC5-PANoptozom care declanşează moartea celulelor inflamatorii. Descoperirea se bazează pe cercetările anterioare ale laboratorului care prezintă rolul NLRP12 în PANoptoză.
O ţintă promiţătoare pentru dezvoltarea terapeutică
NLR sunt asociaţi cu boli legate de infecţii, inflamaţii, cancere şi îmbătrânire. Acest lucru le face să fie potenţiale ţinte pentru dezvoltarea de noi terapii.
Lucrările laboratorului St. Jude arată că suprimarea Nlrc5 poate oferi protecţie împotriva morţii celulelor inflamatorii prin PANoptoză şi poate preveni patologia bolii în modelele de boli hemolitice şi inflamatorii, ceea ce face din NLRC5 o perspectivă terapeutică interesantă, spun autorii.
Cunoştinţele fundamentale dobândite în ceea ce priveşte modul în care funcţionează detectarea imunităţii înnăscute pot fi transpuse la numeroase boli şi afecţiuni, subliniază aceştia. Pentru îmbătrânire, bolile infecţioase şi tulburările inflamatorii, pentru care nu există terapii ţintite, aceasta ar putea fi o opţiune, concluzionează cercetătorii.
Articolul de mai sus este destinat exclusiv informării dumneavoastră personale. Dacă reprezentaţi o instituţie media sau o companie şi doriţi un acord pentru republicarea articolelor noastre, va rugăm să ne trimiteţi un mail pe adresa abonamente@news.ro.
